近年來(lái)，隨著國(guó)家對(duì)兒童用藥重視程度的日益提高，業(yè)內(nèi)對(duì)如何緩解兒童藥匱乏的討論未曾間斷，探索化解兒童用藥難題的腳步也一直未曾停滯。在最近召開的幾次學(xué)術(shù)會(huì)議上，專家們紛紛獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑（院內(nèi)制劑）轉(zhuǎn)化是一個(gè)重要方向，而加強(qiáng)兒童制劑研發(fā)特別是外用制劑研發(fā)也前景可期。
重視院內(nèi)制劑轉(zhuǎn)化
“當(dāng)前，兒科專用藥品以及適合兒童的劑型、規(guī)格的品種嚴(yán)重缺乏。來(lái)自國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局的數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)現(xiàn)階段3500多種藥物制劑中，供兒童專用的尚不足60種，不到2%，90%的藥品沒(méi)有兒童劑型。”首都兒科研究所基地北京首兒藥廠副總經(jīng)理張建民在日前于北京召開的第十二屆中國(guó)國(guó)際新藥創(chuàng)制前沿技術(shù)發(fā)展峰會(huì)兒童用藥分論壇上談道，統(tǒng)計(jì)首都兒童研究所在用藥品發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有兒童劑量的藥品占56.7%。由于藥品缺乏適合兒童使用的劑量規(guī)格和劑型（例如糖漿、特殊口味等），造成服藥劑量不準(zhǔn)確，影響療效的發(fā)揮，也影響用藥的依從性。目前，兒童常用藥品的生產(chǎn)和供應(yīng)數(shù)量在減少，例如一、二線抗生素和治療嬰兒腹瀉的藥物，兒科醫(yī)生可以選擇的藥品越來(lái)越少。
通常認(rèn)為，兒童制劑研究難度大，對(duì)此張建民表示，這主要在于兒童藥物對(duì)口感要求高，對(duì)輔料的安全性要求高，同一成分針對(duì)不同年齡段兒童需進(jìn)行不同劑型、規(guī)格及口味的藥學(xué)研究。另外，從生產(chǎn)的角度看，小劑量?jī)和帉?duì)生產(chǎn)工藝有著更高的要求，品種更換頻繁；批量小、批次多，工藝相對(duì)復(fù)雜，質(zhì)控難度高，生產(chǎn)局限性大，企業(yè)需投入更多的成本。
張建民表示，其實(shí)，兒童?？漆t(yī)院有很多院內(nèi)制劑產(chǎn)品來(lái)源于臨床，是真正的兒科專用藥品，是兒童用藥的重要補(bǔ)充。但其進(jìn)一步開發(fā)又受到醫(yī)院政策、資金、技術(shù)的限制，使其作用未能得到充分發(fā)揮，導(dǎo)致一些臨床效果好的特色制劑逐漸萎縮甚至消失。
院內(nèi)制劑的優(yōu)勢(shì)在于，能夠彌補(bǔ)市售兒科用藥不足，有利于滿足臨床需求；能夠帶動(dòng)特色?？萍搬t(yī)院特色建設(shè)與發(fā)展。張建民認(rèn)為，特別是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中藥制劑，可以說(shuō)是中醫(yī)藥不可或缺的重要組成部分。在繼承傳統(tǒng)、保持和發(fā)揮中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)方面，具有不可替代的地位；在滿足中醫(yī)臨床需求、彌補(bǔ)已上市中成藥品種不足方面，擔(dān)任著非常獨(dú)特的角色；在防治重大疾病、抗擊SARS、防治甲流等工作中，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用；在中藥創(chuàng)新過(guò)程中，提供了豐富的源泉和寶貴的臨床實(shí)踐平臺(tái)。一些中藥制劑有效繼承了名老中醫(yī)藥專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，有利于促進(jìn)中藥新藥研發(fā)，推動(dòng)中醫(yī)藥的繼承與創(chuàng)新。據(jù)介紹，截至2012年12月底，我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的制劑品種共50781個(gè)，其中中藥制劑32697個(gè)，占64.4%；化學(xué)制劑18084個(gè)，占35.6%。
我國(guó)釋藥系統(tǒng)專家、中國(guó)人民解放軍第四五四醫(yī)院梁秉文教授也在近日召開的第十屆外用制劑行業(yè)年會(huì)上強(qiáng)調(diào)，院內(nèi)制劑在新藥研發(fā)中發(fā)揮著橋梁作用。院內(nèi)中藥制劑介于中醫(yī)藥傳統(tǒng)個(gè)體化與現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)化之間，在中藥新藥研發(fā)中有著重要的地位和作用：其療效好，副作用小，為新藥研發(fā)提供了良好的臨床研究基礎(chǔ)；處方確定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控，為申報(bào)新藥提供了藥學(xué)研究基礎(chǔ)。一些由院內(nèi)中藥制劑開發(fā)成的中藥新藥，市場(chǎng)表現(xiàn)良好，如天士力的復(fù)方丹參滴丸、三九集團(tuán)的三九胃泰膠囊、金陵制藥集團(tuán)的脈絡(luò)寧、云南白藥集團(tuán)的云南白藥等，都是由各醫(yī)書古方或名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方或協(xié)定方研制成的院內(nèi)制劑，最后研發(fā)成為中藥上市產(chǎn)品，在社會(huì)上產(chǎn)生了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
張建民指出，兒童?？漆t(yī)院的很多院內(nèi)制劑產(chǎn)品來(lái)源于臨床，是真正的兒科專用藥。對(duì)這些藥品進(jìn)行研發(fā)，有可能提升藥品的可及性，是值得探索的模式。他建議，對(duì)于適用于兒童的院內(nèi)制劑應(yīng)鼓勵(lì)申報(bào)新藥，享受優(yōu)先審評(píng)政策，鼓勵(lì)臨床療效確切、安全性高的院內(nèi)制劑轉(zhuǎn)化為新藥，鼓勵(lì)兒科醫(yī)院特色中藥制劑的開發(fā)，從而扭轉(zhuǎn)市場(chǎng)急缺兒童用藥的尷尬局面。
加強(qiáng)外用制劑研發(fā)
“外用制劑具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?！绷罕恼J(rèn)為，外用制劑可避免藥物通過(guò)胃腸道而受各種因素的影響；避免肝臟內(nèi)酶的代謝分解作用，即首過(guò)效應(yīng)；皮膚間層兼具儲(chǔ)庫(kù)作用，可避免藥物濃度的峰谷現(xiàn)象；皮膚所含的蛋白水解酶較少，藥物所處環(huán)境穩(wěn)定；使用方便，可隨時(shí)中斷用藥等。
梁秉文介紹，據(jù)從國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)，我國(guó)中藥外用制劑的上市產(chǎn)品數(shù)量共794種，申報(bào)中藥外用制劑品種逐年增多，以軟膏、噴霧劑、橡膠膏劑為主。藥典中收載了幾乎所有的中藥外用制劑劑型，包括軟膏劑、凝膠劑、洗劑、散劑、氣霧劑、噴霧劑、橡膠膏劑、巴布劑等。藥典收載的中藥外用制劑品種數(shù)量處于增長(zhǎng)趨勢(shì)，市場(chǎng)規(guī)模較大。
外用制劑特別適合兒童使用。梁秉文解釋說(shuō)，兒童皮膚易透藥，用量少，效果好，副作用小，相對(duì)安全，順應(yīng)性強(qiáng)，易被兒童患者及其家長(zhǎng)所接受。因此，與口服、注射制劑相比，外用制劑用于兒童優(yōu)勢(shì)獨(dú)特。
梁秉文進(jìn)一步分析了外用制劑用于兒童的潛力和前景：目前我國(guó)兒童人口基數(shù)大——2010年我國(guó)第六次全國(guó)人口普查結(jié)果表明，14歲以下兒童達(dá)2.22億人，占全國(guó)總?cè)丝诘?6.60%。而且兒童發(fā)病率高，年平均患病率在12.33%左右。而與此不相稱的是，我國(guó)3500多種藥物制劑中專供兒童使用的不足60種；95%以上的藥品沒(méi)有兒童用藥安全包裝，不配備專用量器；很多品種是把成人藥碾碎了以后分劑量給孩子用；全國(guó)4000多家藥廠，可以生產(chǎn)兒童藥的僅有百家左右。
張建民和梁秉文都談到，近年來(lái)兒童用藥研發(fā)越來(lái)越受到國(guó)家的重視和支持。2014年5月30日，國(guó)家6部委聯(lián)合下發(fā)了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》，該意見(jiàn)是近十幾年來(lái)我國(guó)關(guān)于兒童用藥的第一個(gè)綜合性指導(dǎo)文件。
張建民介紹，世界衛(wèi)生組織（WHO）定義的理想兒童藥物是：給藥頻率少；對(duì)生活方式影響??；輔料安全；給藥方便、快捷、可靠，口味適宜；具有靈活性、適應(yīng)性且準(zhǔn)確的分劑量使用，便于運(yùn)輸、攜帶；易產(chǎn)業(yè)化，對(duì)氣候適應(yīng)性強(qiáng)；具有可負(fù)擔(dān)性及商業(yè)利益。這并非是容易達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)，因此，在兒童制劑研發(fā)迎來(lái)利好的環(huán)境下，梁秉文提醒，也須解決當(dāng)前外用制劑研發(fā)面臨的共性困難。
“以中藥外用制劑為例，還缺乏制劑處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)研究。”梁秉文表示，目前大多數(shù)中藥外用制劑在制劑研究前，未對(duì)中藥處方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理進(jìn)行系統(tǒng)研究，也未對(duì)有效部位開展理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、量效關(guān)系等方面的研究。通常中藥經(jīng)簡(jiǎn)單的提取分離后，加入輔料中成型。由于中藥有效部位性質(zhì)不明，導(dǎo)致輔料選擇、制劑成型僅根據(jù)物理性狀決定，而與療效相關(guān)的有效成分透皮與釋放性能未知，質(zhì)量不能控制。
此外，中藥外用制劑缺乏劑型設(shè)計(jì)理論、制備技術(shù)和質(zhì)量評(píng)價(jià)方法?，F(xiàn)有的透皮給藥系統(tǒng)理論和技術(shù)是在化學(xué)藥物的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，因此僅適用于中藥單體成分和成分簡(jiǎn)單的有效部位，對(duì)于成分復(fù)雜、性質(zhì)差異很大的中藥復(fù)方則不適用，而中藥復(fù)方是中醫(yī)藥的特色和中醫(yī)臨床用藥的主體之一。
梁秉文認(rèn)為，如何發(fā)展適合中藥復(fù)方的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，是解決中藥外用制劑發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題之一。中藥復(fù)方制劑組成藥物很多，成分復(fù)雜多樣，發(fā)揮特定功效的成分含量低，功效成分之間、功效成分和輔助成分之間以及各成分和輔料之間的相互作用復(fù)雜，制劑中各成分的性質(zhì)多樣，各成分的透皮速率差別很大，其中一些適合于經(jīng)皮吸收，而另一些則可能不能通過(guò)皮膚吸收。
同時(shí)，中藥外用制劑還缺乏合適的藥用輔料。傳統(tǒng)膏藥等基質(zhì)由于有效成分損失大、釋藥性能差、環(huán)境污染等問(wèn)題，已逐步被淘汰。橡膠膏基質(zhì)對(duì)皮膚刺激性大，釋藥性能差。以親水性為基質(zhì)的巴布劑，則存在黏著性能差等問(wèn)題。合成的壓敏膠黏附性能好，但能容納中藥提取物的量小，應(yīng)用在中藥外用制劑中也還需要解決諸多問(wèn)題。
此外，中藥外用制劑經(jīng)常使用有毒藥材，因而保證外用制劑的安全性和有效性對(duì)兒童來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，也是亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。
